Noves claus cerebrals sobre el metabolisme i la infertilitat

Ramón y Cajal concebia el cervell com un jardí immens, un bosc espès ple de connexions i cèl·lules de diversa índole capaç de governar el nostre organisme. Malgrat els grans avenços, aquest entramat de 86.000 milions de neurones continua sent un misteri. Dues investigacions impulsades per les convocatòries d’Investigació en Salut de la Fundació ”la Caixa” posen ara en relleu el vincle inesperat del nostre òrgan més complex amb afeccions tan diverses com la caquèxia, l’obesitat o la infertilitat.

La comunitat neurocientífica ni tan sols coneix amb precisió el nombre de tipus cel·lulars que integra el cervell, un repte que diferents iniciatives han intentat resoldre. La més rellevant és el projecte BRAIN, que el novembre de 2025 va presentar l’esborrany del mapa del cervell en la seva etapa de desenvolupament. Mitjançant l’anàlisi de més d’1,2 milions de cèl·lules, els investigadors han aconseguit traçar el primer atles cel·lular i genètic del cervell en formació.

Aquesta fita històrica, els resultats de la qual s’han presentat en 12 articles de la revista Nature, representa un dels darrers salts endavant en el coneixement del cervell. D’una banda, ha ampliat la comprensió de la diversitat cel·lular neuronal; de l’altra, ha aportat informació vital per comprendre com i en quin moment del desenvolupament s’originen trastorns com l’autisme, l’esquizofrènia o el TDAH.

Les malalties mentals i neuronals no són, tanmateix, les úniques que tenen una vinculació estreta amb el cervell. Com a centre de control del nostre organisme, aquest també incideix directament en malalties o desajustos que a priori sembla que no tenen relació amb l’activitat cerebral.

Un exemple clar és la connexió intestí-cervell —un camp d’estudi en plena efervescència que es va abordar en un debat organitzat per la Fundació ”la Caixa”—, però també algunes investigacions impulsades per l’entitat que han revelat que el cervell exerceix un paper crucial i sorprenent en afeccions com la caquèxia oncològica, l’obesitat i la fertilitat humana.

Caquèxia i obesitat, dues cares d’una mateixa moneda

Miguel López, catedràtic al CiMUS de Santiago de Compostel·la, és l’investigador que està al capdavant de dues iniciatives que han revelat els sorprenents nexes entre el cervell i dues afeccions vinculades al metabolisme: l’obesitat i la caquèxia cancerosa. Els seus projectes van rebre finançament en les convocatòries d’Investigació en Salut de la Fundació ”la Caixa” de 2019 i 2025, respectivament, i els seus resultats ja es comencen a traduir en un impacte potencial per als pacients.

L’obesitat i la caquèxia són dos processos radicalment oposats. La primera consisteix en l’acumulació crònica de greix, i la segona, en la pèrdua severa de pes en els pacients amb càncer avançat. Tanmateix, comparteixen un punt en comú: l’afectació de l’hipotàlem, una part del cervell. «L’hipotàlem és un centre de control de dades del cervell. Rep informació, la descodifica i duu a terme la resposta homeostàtica adequada. Decideix sobre tots els processos bàsics per a la supervivència de l’organisme», explica López. Això inclou el metabolisme, la temperatura, la ingesta, la funció reproductora i el cicle de son i vigília.

El seu grup del CiMUS ha posat en el punt de mira aquesta àrea del cervell vital per al metabolisme per desxifrar la caquèxia, una síndrome degenerativa que causa la mort a més d’un terç dels pacients amb càncer. «La caquèxia és pèrdua de pes, astènia, no voler menjar, estat d’ànim apàtic, alteracions metabòliques i disminució massiva de la massa muscular i del pes que pateixen els pacients en estadis avançats de càncer. Una degeneració global, sistèmica i metabòlica que acompanya el càncer», explica l’investigador.

Habitualment, la gent atribueix aquests símptomes als efectes de la quimioteràpia. Ara, l’equip de López va un pas més enllà. «La nostra hipòtesi és que, si bé el principal desencadenant és el tumor, el que fa que tot el metabolisme se’n vagi en orris, que col·lapsi, és que afecta l’hipotàlem», confirma.

Miguel López: «L’hipotàlem és com un director d’orquestra. Rep la informació que els músics li van enviant i executa ordres perquè la simfonia estigui ben interpretada».

El tumor secreta factors que afecten el sistema immunitari, però també senyals circulants i nerviosos que impacten directament en el cervell. «L’hipotàlem és com un director d’orquestra. Rep la informació que els músics li van enviant i executa ordres perquè la simfonia estigui ben interpretada. Si un músic comet un error o desafina, el director pot corregir-lo sense que es noti gaire. Però si comença a rebre moltes notes descoordinades, tota la melodia s’ensorra. El director d’orquestra, l’hipotàlem, no podrà controlar-ho», exemplifica el neuroendocrinòleg. Això fa que el sistema d’adaptació col·lapsi, no es pugui adaptar i afecti el pacient de manera irreversible.

Aquesta hipòtesi, plantejada per l’equip i sustentada en les dades experimentals, fa que ja s’estigui desenvolupant un tractament per actuar sobre l’hipotàlem i corregir la caquèxia. L’agilitat del procés es deu al treball previ que López ja va dur a terme al capdavant d’una altra investigació el 2019, que vinculava l’obesitat amb aquesta mateixa àrea del cervell.

Aquell estudi va permetre al seu laboratori del CiMUS caracteritzar amb una precisió enorme vies metabòliques de l’hipotàlem que «ja formen part dels llibres de text», assenyala. Però, sobretot, va fer possible el desenvolupament d’una estratègia farmacològica revolucionària basada en la nanotecnologia i l’ús d’exosomes. Aquestes vesícules extracel·lulars funcionen com «sobres amb instruccions» moleculars prou petits per travessar barreres biològiques, com la barrera hematoencefàlica, que regula el pas de molècules de la sang al cervell. Un cop dins, es poden dirigir de manera ultraespecífica cap a les cèl·lules desitjades per modular la funció de proteïnes concretes.

A diferència de tractaments tan populars com l’Ozempic o el Mounjaro, la potència dels quals rau a reduir la ingesta d’aliments, la solució desenvolupada per l’equip de López ofereix una versatilitat terapèutica molt superior, perquè permet regular el metabolisme de manera global. L’ús dels exosomes no només pot contribuir a reduir la ingesta alimentària del pacient, sinó que també pot estimular la despesa energètica. D’altra banda, els exosomes també permeten actuar de manera més específica, per la qual cosa es podrien utilitzar per tractar altres tipus de malalties, com la caquèxia o l’ictus isquèmic.

Aquest abordatge tan disruptiu ja ha demostrat la seva eficàcia en models preclínics, i la patent, aprovada recentment als Estats Units, ha donat lloc a la creació de l’empresa Gazella Biotech. A través d’aquesta empresa, els investigadors preveuen iniciar els primers assajos clínics en humans en un termini de dos o tres anys i obrir també el camí a Lyrea Biotech, una segona empresa nascuda d’aquest projecte i orientada a aplicar la mateixa tecnologia per tractar l’ictus isquèmic. El procés ha comptat amb l’impuls de la Fundació ”la Caixa”, un suport que, tal com explica López, agraït, «ha revolucionat la investigació biomèdica a Espanya».

Una de les claus de la fertilitat, en les cèl·lules immunitàries del cervell

Si la connexió entre els desajustos de pes i l’hipotàlem obre noves vies d’estudi, la troballa liderada per Eva González Suárez al Centre Nacional d’Investigacions Oncològiques (CNIO) de Madrid redefineix el que sabíem sobre la reproducció humana. El seu grup, especialitzat en el càncer de mama i avalat per la convocatòria d’Investigació en Salut 2023 de la Fundació ”la Caixa”, ha identificat una peça clau per a la fertilitat en les cèl·lules immunitàries del cervell.

Paradoxalment, la seva investigació no va néixer amb la intenció d’endinsar-se en la neurologia. Va començar com un projecte per desxifrar el paper de la proteïna RANK en els tractaments contra el càncer de mama. Però la curiositat científica i la capacitat de l’equip per «pensar fora de la caixa» van acabar obrint una nova i sorprenent via d’estudi.

En analitzar models animals en què la proteïna RANK no era funcional durant la pubertat, van veure que el creixement mamari s’aturava dràsticament per una caiguda de les hormones sexuals. «Va ser aleshores quan vam començar a investigar d’on podia venir aquella caiguda dels estrògens […] Vam començar a investigar aquest eix començant per les gònades i després la hipòfisi, fins a arribar a l’hipotàlem i entrar en aquest nou camp», detalla.

Eva González: «Vam descobrir que la micròglia regula les neurones responsables de la fertilitat i ho fa a través de la proteïna RANK».

En endinsar-se en l’hipotàlem per veure quines cèl·lules expressaven la proteïna RANK, van descobrir que els nivells més alts es trobaven a la micròglia, unes cèl·lules immunitàries que resideixen al cervell. «Vam descobrir que les neurones GnRH, que regulen l’eix de la fertilitat a l’hipotàlem, es podien veure afectades per aquestes cèl·lules immunitàries. Aquesta és la novetat: que la micròglia regula les neurones de la fertilitat i ho fa a través de la proteïna RANK», afirma González.

Aquesta fita obre la porta a futures aplicacions clíniques, especialment «en el diagnòstic, perquè hi ha molts problemes associats a la reproducció o a la fertilitat la causa dels quals no és clara, i això obre una nova via per identificar i investigar un biomarcador», comenta la investigadora.

Però també planteja noves vies d’investigació. «La micròglia està implicada en moltes malalties que es regulen al cervell, des del càncer i les metàstasis cerebrals fins a l’Alzheimer o el Parkinson, amb la qual cosa hi ha la possibilitat que la proteïna RANK estigui regulant en la micròglia aquests processos que fins ara no s’havien estudiat i que generen noves preguntes», explica.

Aquesta troballa, assegura González, no hauria estat possible seguint els camins tradicionals de la investigació científica. «El sistema està muntat de tal manera que afavoreix els passos petits, en què aprofundeixes una mica més en el descobriment d’una cosa que ja se sap […]. Aquest treball és un abordatge completament diferent en què et trobes amb alguna cosa curiosa o inesperada fora de la teva experiència o línia d’investigació i vas entenent les dades a poc a poc», reflexiona.

En aquest aspecte, el suport de la Fundació ”la Caixa” va resultar decisiu «pel finançament que aporta i pel grau de confiança en els investigadors per poder estirar aquest fil». Aquesta confiança els va permetre obrir una nova via d’investigació i descobrir que el cervell encara amaga molts interrogants per resoldre.